تشغيل الجينات وإيقافها باستخدام مفاتيح الحمض النووي المصممة بالذكاء الاصطناعي
استخدم الباحثون في مختبر جاكسون (JAX)، ومعهد برود التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد، وجامعة ييل، الذكاء الاصطناعي لتصميم آلاف مفاتيح الحمض النووي الجديدة التي يمكنها التحكم بدقة في التعبير عن جين في أنواع مختلفة من الخلايا. يفتح نهجهم الجديد إمكانية التحكم في متى وأين يتم التعبير عن الجينات في الجسم، لصالح صحة الإنسان والبحث الطبي، بطرق لم تكن ممكنة من قبل.
قال ريان توي، دكتوراه، أستاذ مشارك في مختبر جاكسون والمؤلف المشارك الرئيسي للعمل: “ما يميز هذه العناصر المصممة صناعياً هو أنها تظهر خصوصية ملحوظة لنوع الخلية المستهدفة التي صممت من أجلها. وهذا يخلق الفرصة لنا لرفع أو خفض التعبير عن جين في نسيج واحد فقط دون التأثير على بقية الجسم”.
في السنوات الأخيرة، أعطت تقنيات التحرير الجيني وغيرها من أساليب العلاج الجيني العلماء القدرة على تغيير الجينات داخل الخلايا الحية. ومع ذلك، كان التأثير على الجينات فقط في أنواع خلايا أو أنسجة مختارة، بدلاً من التأثير على الكائن الحي بأكمله، أمرًا صعبًا. إن هذا يرجع جزئياً إلى التحدي المستمر المتمثل في فهم مفاتيح الحمض النووي، والتي تسمى العناصر التنظيمية السيسية (CREs)، والتي تتحكم في التعبير عن الجينات وقمعها.
في ورقة بحثية نُشرت في 23 أكتوبر في العدد الإلكتروني المتقدم من مجلة Nature، لم يصمم تيوهي وزملاؤه عناصر تنظيمية سيسية جديدة لم يسبق لها مثيل فحسب، بل استخدموا هذه العناصر لتنشيط الجينات في خلايا المخ أو الكبد أو الدم بنجاح دون تشغيل هذه الجينات في أنواع أخرى من الخلايا.
تعليمات خاصة بالأنسجة والوقت
على الرغم من أن كل خلية في الكائن الحي تحتوي على نفس الجينات، إلا أن جميع الجينات ليست ضرورية في كل خلية، أو في جميع الأوقات. تساعد العناصر التنظيمية السيسية في ضمان عدم استخدام الجينات اللازمة في المخ بواسطة خلايا الجلد، على سبيل المثال، أو عدم تنشيط الجينات المطلوبة أثناء النمو المبكر لدى البالغين. العناصر التنظيمية السيسية نفسها ليست جزءًا من الجينات، ولكنها تسلسلات منفصلة للحمض النووي التنظيمي – غالبًا ما تقع بالقرب من الجينات التي تتحكم فيها.
يعلم العلماء أن هناك الآلاف من العناصر التنظيمية السيسية المختلفة في الجينوم البشري، ولكل منها أدوار مختلفة قليلاً. ولكن قواعد العناصر التنظيمية التنظيمية كانت صعبة الفهم، “بدون قواعد واضحة تتحكم في ما يفعله كل عنصر تنظيمي”، كما أوضح رودريجو كاسترو، عالم الحوسبة في مختبر تيوهي في جاكسونفيل، والمؤلف الأول المشارك في الورقة البحثية الجديدة. “هذا يحد من قدرتنا على تصميم علاجات جينية تؤثر فقط على أنواع معينة من الخلايا في جسم الإنسان”.
وضح ستيفن رايلي، أستاذ مساعد في علم الوراثة في جامعة ييل وأحد المؤلفين الرئيسيين للدراسة: “يطرح هذا المشروع في الأساس السؤال التالي: هل يمكننا تعلم قراءة وكتابة شفرة هذه العناصر التنظيمية؟”. “إذا فكرنا في الأمر من حيث اللغة، فإن قواعد وتركيب هذه العناصر غير مفهومة بشكل جيد. لذلك، حاولنا بناء أساليب التعلم الآلي التي يمكنها تعلم شفرة أكثر تعقيدًا مما يمكننا القيام به بمفردنا”.
باستخدام شكل من أشكال الذكاء الاصطناعي يسمى التعلم العميق، قامت المجموعة بتدريب نموذج باستخدام مئات الآلاف من تسلسلات الحمض النووي من الجينوم البشري الذي قاموا بقياسه في المختبر لنشاط CRE في ثلاثة أنواع من الخلايا: الدم والكبد والدماغ. سمح نموذج الذكاء الاصطناعي للباحثين بالتنبؤ بنشاط أي تسلسل من العدد اللانهائي تقريبًا من التركيبات المحتملة. من خلال تحليل هذه التنبؤات، اكتشف الباحثون أنماطًا جديدة في الحمض النووي، وتعلموا كيف تؤثر قواعد تسلسلات CRE في الحمض النووي على مقدار الحمض النووي الريبي الذي سيتم صنعه – وهو وكيل لمقدار تنشيط الجين.
ثم قام الفريق، بما في ذلك Pardis Sabeti، MD، DPhil، المؤلف المشارك الرئيسي للدراسة وعضو المعهد الأساسي في معهد Broad وأستاذ في جامعة هارفارد، بتطوير منصة تسمى CODA (التحسين الحسابي لنشاط الحمض النووي)، والتي استخدمت نموذج الذكاء الاصطناعي الخاص بهم لتصميم آلاف من CREs الجديدة تمامًا بكفاءة مع الخصائص المطلوبة، مثل تنشيط جين معين في خلايا الكبد البشرية ولكن ليس تنشيط نفس الجين في خلايا الدم أو الدماغ البشرية. من خلال مزيج متكرر من التحقيق “الرطب” و”الجاف”، باستخدام البيانات التجريبية لبناء النماذج الحسابية أولاً ثم التحقق من صحتها، قام الباحثون بتحسين قدرة البرنامج على التنبؤ بالتأثير البيولوجي لكل CRE وتمكين تصميم CREs محددة لم يسبق رؤيتها في الطبيعة من قبل.
قال المؤلف المشارك الأول للدراسة ساجر جوساي، الحاصل على درجة الدكتوراه، وهو زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر سابيتي: “إن CREs الطبيعية، على الرغم من وفرتها، تمثل جزءًا صغيرًا من العناصر الجينية المحتملة ومقيدة في وظيفتها بالانتقاء الطبيعي”. “تتمتع أدوات الذكاء الاصطناعي هذه بإمكانيات هائلة لتصميم مفاتيح جينية تضبط بدقة التعبير الجيني للتطبيقات الجديدة، مثل التصنيع الحيوي والعلاجات، والتي تقع خارج نطاق الضغوط التطورية”.
وقد اختبر تيوي وزملاؤه العناصر الكيميائية الاصطناعية الجديدة المصممة بالذكاء الاصطناعي عن طريق إضافتها إلى الخلايا وقياس مدى نجاحها في تنشيط الجينات في نوع الخلية المطلوب، فضلاً عن مدى جودتها في تجنب التعبير الجيني في الخلايا الأخرى. واكتشفوا أن العناصر الكيميائية الاصطناعية الجديدة كانت أكثر تحديدًا لنوع الخلية من العناصر الكيميائية الطبيعية المعروفة بارتباطها بأنواع الخلايا.
وقال جوساي: “انحرفت العناصر الكيميائية الاصطناعية دلاليًا عن العناصر الطبيعية لدرجة أن التنبؤات بفعاليتها بدت غير معقولة. لقد توقعنا في البداية أن العديد من التسلسلات ستتصرف بشكل سيء داخل الخلايا الحية”.
وأضاف كاسترو: “لقد كانت مفاجأة مثيرة بالنسبة لنا مدى براعة CODA في تصميم هذه العناصر”.
وقال تيوهي: “تمهد هذه التكنولوجيا الطريق نحو كتابة عناصر تنظيمية جديدة بوظائف محددة مسبقًا. وستكون مثل هذه الأدوات قيمة للبحوث الأساسية ولكنها قد يكون لها أيضًا آثار طبية حيوية كبيرة حيث يمكنك استخدام هذه العناصر للتحكم في التعبير الجيني في أنواع خلايا محددة للغاية لأغراض علاجية”.
